Regulación genómico alterado de expresión de las proteínas sinápticas clave puede ser responsable del aumento del riesgo de la demencia visto en los individuos diabéticos, los estudios en ratones sugirieron.
Los ratones con una forma inducida por la dieta de la diabetes tipo 2 mostraron una elevada expresión de clase 2a deacetilasas de histonas (HDAC) en sus cerebros. Esto se "asocia con una mayor susceptibilidad a oligómeros de beta-amiloide deficiencias sinápticas proteína inducida" en el hipocampo, el centro cerebral de la memoria y el aprendizaje, de acuerdo con Giulio Maria Pasinetti, MD, PhD , de la Mount Sinai School of Medicine en Nueva York , y colegas.
Este proceso condujo finalmente a la disfunción sináptica, que escribió en línea en Diabetes .El tratamiento de los animales con un inhibidor de HDAC "fue capaz de restablecer la plasticidad sináptica", indicaron los investigadores.
Pasinetti y sus colegas añadieron que este fue el primer estudio en identificar un mecanismo epigenético que podría explicar la conexión humana entre la diabetes y la demencia.
Varios estudios anteriores establecen las personas con diabetes tienen un mayor riesgo de deterioro cognitivo .
Cambios microvasculares diabéticas en el cerebro se han ofrecido como una explicación, pero los investigadores han estado buscando en otros mecanismos.
Los cambios epigenéticos relacionados con la diabetes fueron una de las posibilidades, apoyado por los hallazgos de que la diabetes está relacionada con alteraciones en la cromatina de unión en el genoma, que es una forma importante de la regulación de la expresión génica. Se han encontrado mecanismos similares a afectar a la expresión de las proteínas sinápticas necesarias para la transmisión de señales nerviosas, Pasinetti y sus colegas observaron.
Ellos comenzaron su estudio mediante el análisis de la expresión de HDAC en los cerebros humanos obtenidos post mortem, incluidos 24 de los pacientes con diabetes y un número igual de individuos no diabéticos. Clase IIa HDACs estaban presentes en los diabéticos a aproximadamente el doble de los niveles observados en los cerebros de control.
De la misma manera, se midieron los niveles de dos proteínas sinápticas, PSD-95 y sinaptofisina, a la mitad del nivel en el cerebro de diabéticos frente a los controles.
Estos resultados fueron esencialmente duplicados al Pasinetti y sus colegas analizaron los niveles de HDAC en los cerebros de ratones C57BL/6J con diabetes inducida por la dieta, con los niveles de una especie de HDAC de clase IIa se multiplicaron por cuatro y niveles de otra duplicaron.
En estudios in vitro con cortes de hipocampo obtenidos a partir de estos animales mostró que la función neuronal parecía normal.
Sin embargo, cuando los tejidos se expusieron entonces a oligomérica proteína beta-amiloide - el tipo que forma fibrillas que, en los seres humanos, con el tiempo se congelan en placas - respuestas electrofisiológicas mostraron una reducción en la potenciación a largo plazo, un biomarcador de deterioro cognitivo. El rendimiento cognitivo real no ha sido probado en los animales.
Ningún efecto adverso de la beta-amiloide se observó en los tejidos del hipocampo tomadas de ratones no diabéticos.
Por último, los investigadores investigados en el tratamiento in vitro de tejidos de hipocampo de ratones diabéticos con un inhibidor de HDAC llamados MC1568 con el resultado de que el deterioro de la potenciación a largo plazo en relación con los animales de control fue de al menos invierte parcialmente. El fármaco no tuvo efecto sobre la potenciación a largo plazo cuando se aplica a los tejidos de hipocampo de los animales no diabéticos.
La actividad neuronal también fue parcialmente normalizado en los tejidos tratados con MC1568, indicaron los investigadores.
"En base a los resultados, es posible que las alteraciones epigenéticas en los cerebros de la diabetes pueden no sólo hacer que el cerebro más susceptible a oligómeros de beta-amiloide, sino también a otros insultos tales como ovillos neurofibrilares aberrante agregados hechos de hyperphosphorylated tau, otra característica patológica de la enfermedad de Alzheimer ", Pasinetti y colegas concluyeron.
Este aumento de la vulnerabilidad a los insultos también puede incluir sangrados microscópicos y pequeños infartos, sugirieron.
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